محققان علت ابتلا به فرم جدید پانکراتیت ارثی را کشف کردند

29 اکتبر 2019 - آنچه که به عنوان یک رمز و راز 51 ساله آغاز شد، با کشف یک جهش ژن جدید ختم گردید، زیرا محققان دانشگاه شیکاگو و دانشگاه کالیفرنیا، علت ایجاد یک فرم بیماری ارثی جدید پانکراتیت را کشف کردند.

پانکراتیت نوعی بیماری لوزالمعده است که باعث التهاب لوزالمعده شده و درد شکمی شدیدی را ایجاد می کند. پانکراتیت طولانی مدت می تواند باعث توقف کلی عملکرد لوزالمعده شود و منجر به دیابت و در بسیاری موارد سرطان لوزالمعده گردد. در اکثر موارد پانکراتیت در اثر سوء مصرف الکل ایجاد می شود، اما چندین فرم از آن در اثر جهش های ژنتیکی ایجاد می گردند.

در سال 2012 ، مارك اندرسون كه مدرک پزشکی و تخصص خود را از UChicago گرفته و هم اکنون متخصص غدد درون ریز در UCSF است، یک بیمار را در کلینیک خود معاینه کرد که به دیابت و پانکراتیت مبتلا بود. بیمار توضیح داد که این بیماری در بسیاری از اعضای خانواده اش وجود دارد. در حقیقت، در سال 1968 در مجله ی  Annals of Internal Medicine در مورد این بیماری در خانواده ی آنها مقاله ای منتشر شده بود. در آن زمان این خانواده 71 عضو داشت که در یک جامعه کشاورزی در اطراف کالیفرنیای شمالی زندگی می کردند. از 18 نفری که مورد بررسی قرار گرفته بودند، ابتلای شش نفر به پانکراتیت تایید شد و پنج نفر دیگر نیز مظنون به این بیماری بودند. شکل خاص پانکراتیت که در این خانواده دیده می شود، بسیار شدید است و در سنین پایین آغاز می شود. آنها می گفتند که کودکانی در این خانواده که از این بیماری رنج می بدرند، از مزرعه به خانه بر گشته و بر روی زمین از درد به خود می پیچیدند.

در آن زمان، محققان گمان می کردند که این فرم از پانکراتیت، یک بیماری غالب اتوزومال است، به این معنی که می تواند از طریق یک ژن جهش یافته به ارث برسد. در این صورت هیچ راهی برای اثبات این امر وجود نداشت؛ زیرا هنوز تکنیک تعیین توالی ژنتیکی ابداع نشده بود و بنابراین پرونده ی این خانواده بسته شد.

بعد از اینکه دکتر اندرسون و همکارانش متوجه ی ارتباط بیمار فعلی خود با داستان این خانواده در سال 1968 شدند، آنها برای او و چند تن از اعضای خانواده اش آزمایش ژنتیکی تقاضا کردند. آنها با همكاری دکتر Scott Oakes ، پاتولوژیست سابق UCSF و زیست شناس سلولی عضو هیئت علمی UChicago، این خانواده را برای پنج جهش ژنتیکی شناخته شده كه می توانند باعث پانکراتیت ارثی شوند، غربالگری كردند. هیچ یک از پنج جهش ژنتیکی در اعضای این خانواده مشاهده نشد، اما جهش جدیدی در ژنی که یک نوع آنزیم هضم کننده به نام elastase 3B  را کد می کند، مشاهده شد و به عنوان مقصر احتمالی مشخص گردید.

در آزمایشگاه، محققان پروتئین هر دو شکل طبیعی و جهش یافته ی ژن الاستاز 3B را تولید و بررسی کرده و از فناوری ویرایش ژن CRISPR برای مهندسی موش هایی با این جهش استفاده کردند. آنها دریافتند که شکل جهش یافته ی این ژن باعث ترشح بیش از حد این آنزیم در لوزالمعده می شود که شروع به هضم کردن خود لوزالمعده می کند و به آن آسیب می رساند. آنها پس از 51 سال، پاسخی برای آنچه باعث بدبختی این خانواده شده بود، یافتند.

دکتر اندرسون گفت: آنچه اکنون توسط ابزارهای ژنتیکی قابل انجام است، باورنکردنی است، شما واقعاً می توانید به سرعت جهشهای ژنتیکی را تشخیص دهید.

این کشف در ماه سپتامبر در مجله ی Clinical Investigation منتشر شد. دکتر Oakes ، که این تحقیق را "باستان شناسی پزشکی" می نامد، گفت: این تحقیق همچنین فرصتی برای یافتن روش های درمانی جدید برای انواع ارثی پانکراتیت، که درمان آن دشوار است، فراهم کرده است. در حال حاضر تنها راه درمان پانکراتیت، برداشتن لوزالمعده؛ -که دارای عوارض جانبی به همان اندازه مشکل ساز است برای مثال سبب ابتلای بیمار به دیابت می شود- و یا پیوند پانکراس یا پیوند جزایر لانگرهانس است، و پزشکان عمدتاً می توانند به بیماران کمک کنند تا درد و علائم خود را کنترل کنند.

دکتر Oakes گفت: برخی از بیماران که هنوز به نظر می رسد به پانکراتیت ارثی مبتلا هستند و تشخیص ژنتیکی برای آنها تایید نشده است، ممکن است جهشی در ژن الاستاز 3B داشته باشند. بنابراین، پیامدهای فوری این تحقیق نه تنها به این خانواده کمک نمود، بلکه به خانواده های بالقوه ی دیگر که دچار پانکراتیت هستند، کمک خواهد کرد.

دکتر Oakes گفت: اطلاع از نحوه عملکرد این جهش می تواند به کشف راه حل هایی برای بیماران بیشتر منجر شود. داروهای جدید می توانند ژن الاستاز 3Bرا با یک آنتی بادی یا مولکولی که آنزیم های اضافی را خنثی کند، هدف قرار دهند.

وی گفت: این نتیجه چنان چشمگیر است که ممکن است الاستاز 3B مکان مناسبی برای مداخله برای انواع معمول و متنوع پانکراتیت باشد. اگر بتوانیم فعالیت این ژن جهش یافته را کاهش دهیم، ممکن است به کنترل این بیماری در بیماران دیگر کمک کنیم.

دکتر Oakes با انعکاس احساسات دکتر اندرسون نسبت به مزیت كار برای چنین مشكلی در مؤسساتی مانند UChicago و UCSF ابراز كرد كه در این موسسات پزشكان و دانشمندان می توانند یك روز بیماران را ببینند و روز بعد در آزمایشگاه ژنتیك با هم كار كنند. این یک مزیت است، هم اکنون ژنتیک انسانی دانش ما را از این بیماری افزایش داده است. بسیاری از خانواده ها مانند این خانواده در متون پزشکی وجود دارند که ما هنوز از ژنتیک بیماری آنها بی اطلاع هستیم. فکر می کنم اکنون زمان هیجان انگیز برای کشفهای ژنتیکی بیشتر است.

منبع:

https://www.news-medical.net/news/20191029/Researchers-discover-cause-of-new-inherited-form-of-pancreatitis.aspx